Tarihçe

Hematopoetik kök hücre nakli ile ilgili ilk çalışmalar, 1950’li yıllarda “radyasyondan koruma” amaçlı fare deneyleri ile başlamıştır. 1956 yılında Nowell ve arkadaşlarının, X-radyasyonu almış farelere verilen sıçan kemik iliği hücrelerinin çoğaldıklarını ve fonksiyonlarını devam ettirdiklerini göstermesinin ardından, kemik iliği naklinin sadece radyasyonda koruma amaçlı değil kemik iliği aplazisi, lösemi ve diğer kemik iliği hastalıklarında tedavi amaçlı kullanılabileceğini ortaya koymuştur. Barnes ve arkadaşları, 1956 yılında lösemili farelerin radyasyon ve kemik iliği nakli ile tedavi edilebileceğini göstermiştir. İnsanlardaki uygulamalar ise 1957 yılında Thomas ve Ferrebee tarafından başlatılmış, fakat sonuçlar beklendiği gibi olmamıştır.  Borti’nin 1970 yılında yapmış olduğu yaklaşık 200 allojeneik kemik iliği naklinin başarısız olması insanlarda bu işin hiç kolay olmayacağını göstermiş ve tekrar hayvan deneylerine dönülmüştür.

Dausset, van Rood ve arkadaşları 1958 yılında kalıtsal özelliklerin genetik temelinin insan lökosit antijenlerinin (HLA) taşıdığını göstermelerinin ardından köpek deneylerinde köpek lökosit antijen (DLA) uyumlu kemik iliği nakillerinin daha başarılı olduğu ve nakil sonrası “ikincil hastalık” yani graft versus host hastalığının (GVHH) daha az şiddetli olduğu; metotreksat ile immünsupresyon yapmanın DLA uyumlu alıcılarda uzun süreli yaşamı %90’lara ulaştırdığı gözlenmesinin ardından, insanlarda HLA tiplendirmesinin önemi gündeme gelmiş ve 1950 ve 1960’lı yıllardaki hayal kırıklığını yeni bir klinik araştırma dalgası takip etmiştir.

Gatti ve arkadaşları 1968 yılında ciddi kombine immün yetmezliği olan bir hastada ilk başarılı allojeneik kemik iliği naklini gerçekleştirmişlerdir.. Bunu benzer iki vaka daha takip etmiştir. Bu üç hasta 25 yıl sonra hala yaşamaktadır.

Seattle kemik iliği nakli ekibi ilk nakillerini Mart 1969’da KML blastik fazda 46 yaşındaki bir vakaya yapmışlar ve başarılı bir engraftmana rağmen fırsatçı enfeksiyon nedeni ile hastayı nakil sonrası 56. günde kaybetmişlerdir. Thomas ve arkadaşları 1972 yılında ilk defa ciddi aplastik anemide allojeneik kemik iliği naklini uygulamıilardır.  

Kemik iliği nakli ile ilgili prensipler ilk defa Seattle ekibi tarafından 1975 yılında “New England Journal of Medicine” dergisinde yayınlamıştır. Gene aynı ekip 1977 yılında allojeneik kemik iliği nakli yapılan son dönem lösemili 100 hastanın sonucunu yayınladı ve bu hastaların yaşam grafiğinde bir platoya ulaşılmış olması naklin hastalığın daha erken döneminde faydalı olabileceği ön görüsünü gündeme getirmiştir. 1979 yılında akut miyeloid lösemi ilk remisyonda allojeneik kemik iliği nakli yapılan olguların sonuçlarını açıklayan iki rapor yayınlanmış ve %50 oranında uzun süreli yaşam olasılı gözlenmiştir. Akraba dışı vericiden allojeneik ilk kemik iliği nakli ise 1979 yılında Hansen ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir.

Köpeklerde yapılan çalışmalar kemik iliğinin otolog olarak da kullanılabileceğini göstermiştir.. Cavins ve arkadaşları köpek kemik iliğinin dimetil sülfoksit (DMSO) ile dondurulup tekrar eritilerek DMSO uzaklaştırılmadan intravenöz olarak verilebileceğini göstermiştir.. Bu metod halen günümüzde geçerliliğini korumaktadır. İnsanda otolog hematooetik hücre uygulamasına yönelik ilk girişim 1958 yılında yapılmıştır.. Mc Farland ve arkadaşları 1959 yılında Hodgkin ve Hodgkin dışı lenfomalı beş olguda yüksek doz mekloretamin sonrası dondurulmamış otolog kemik iliği hücrelerini kullanmışlardır. Otolog hematopoetik hücre desteği ile yüksek doz tedavinin kür şansı olmayan bir hastada kür sağladığı ilk defa Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) tarafından 1978 yılında bildirilmiştir.

Dolaşımdaki hematopoetik kök hücrelerin varlığı ve bunların hematopoezi yapılandırabildiği 1962 yılında farelerde gösterilmiştir. Hematopoetik kök hücrelerin otolog nakli muhtemelen yetersiz hücre sayıları nedeni ile insan çalışmalarında başarılı olmamış fakat daha sonra hematopoetik büyüme faktörlerinin (granulosit, granulosit-makrofaj koloni stimüle edici faktör) dolaşımda bulunan hematopoietik öncül hücreleri arttırdığının gösterilmesi ile hem allojeneik hem de otolog amaçlı dolaşan hematopoietik kök hücre uygulamaları başlamıştır.

Ülkemizde hematopoietik kök hücre nakli 1980’ler öncesinde başlamış olmasına rağmen resmi kayıtlarda 1984 yılından itibaren başlayan veriler tespit edilmiştir. Nakil merkezlerinin sayısı 1990’lar sonrası artmaya başlamış, ilk otolog ve allojeneik hematopoietik kök hücre nakli, kordon kanı nakli ve indirgenmiş yoğunlukta hazırlık rejimleri ülkemizde de aynı dönemlerde uygulanmaya başlamıştır. Akraba dışı vericilerin kullanımı 2000’li yıllarda başlamış olup, ülkemizde halen vericilerin %90’ını akraba vericiler oluşturmaktadır.

Hazırlık rejimi

Nakil öncesi uygulanan hazırlık rejiminin hedefi hastalığı ortadan kaldırmak allojeneik nakillerde aynı zamanda engrafmanı sağlamak amacıyla immün baskılanma oluşturmaktır. Tüm vücut ışınlaması (TVI) kemoterapi ile karşılıklı direnç oluşturmaz ve aynı zamanda kemoterapinin ulaşamadığı bölgelerde etkili olur. Dozun bölünerek verilmesi toksisitesini azaltır. Siklofosfamis ile birlikte bölünmüş dozda TVI 1980’li yıllardan beri uygulanan standart hazırlık rejimidir. Tüm vücut ışınlamasının toksik yan etkilerinden dolayı 1983 yılından sonra busulfan oral ve intravenöz olarak kullanılmaya başlamıştır. 

Graft versus tümör biyolojisinin daha iyi anlaşılmasından sonra tümör hücrelerinin immünolojik olarak ortadan kaldırılmasının hedeflendiği durumlarda azaltılmış yoğunlukta hazırlık rejimleri düşük yan etkileri nedeni ile özellikle yaşlı ve organ hasarı olan alıcılarda tercih edilmeye başlanmıştır.

Hematopoietik kök hücre kaynakları  

Kök hücre kaynağı ve eldesinin dağılımı zaman içinde değişiklik göstermiş olmakla birlikte günümüzde üç olasılık söz konusudur. Bunlar kemik iliği, granulosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF) ile uyarılmış çevre kanı ve kordon kanı. Kemik iliği genel anestezi altında iliak kemikten toplandığı için otolog nakillerde %98, allojeneik nakillerde %74 oranında G-CSF ile uyarılmış çevre kanı kullanılmaktadır. Bu üç kök hücre kaynağı arasındaki temel farklar tablo 1’de özetlenmiştir.

Kök hücre kaynağına karar verirken verici riski en aza indirilmelidir. Verici iki farklı doktor tarafından değerlendirilmeli ve mutlaka gönüllü olur formu alınmalıdır. Reşit olmayan vericiler için her iki ebeveynden ayrı ayrı olur formu alınması gereklidir. Kemik iliği toplanması sırasında genel anestezi için herhangi bir risk olması ya da çevre kanı kök hücre toplanması için herhangi bir kardiyak risk vericinin donasyonu açısından kesin kontrendikasyon oluşturur. Kordon kanında durum tamamen farklı olup, verici için tamamen zararsız ve risksiz bir durumdur.

G-CSF ile uyarılmış çevre kanından elde edilen kök hücrelerin kullanımının kemik iliği kullanımı kadar güvenli olduğu farklı pek çok çalışmada gösterilmiştir.

Tablo 2. Allojeneik periferik KHN ile kemik iliği naklinin nötrofil ve trombosit engrafmanı ile graft versus host hastalığı insidansı açısından karşılaştırması

Fy: Fark yok

Hastalarda daha hızlı engrafman ve kemik iliği ile aynı oranda graft versus host hastalığı gözlenmiştir (tablo 2). Nüks ve sağkalım oranları farklı bulunmamıştır (Tablo 3). Ayrıca vericilerde uzun dönemde G-CSF kullanımına bağlı önemli bir yan etki gözlenmemiştir.   

 Tablo 3. Allojeneik periferik KHN ile kemik iliği naklinin relaps insidansı ve sağ kalım açısından karşılaştırması

Fy: Fark yok

Akraba dışı vericilerden yapılan nakillerde de kök hücre kaynağına göre yapılan karşılaştırmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir.

İlk kordon kanı nakli 1989 yılında Gluckman ve arkadaşları tarafından Fanconi aplastik anemisi olan bir çocuğa HLA tam uyumlu kız kardeşinden yapılmıştır. Erişkinde ilk kordon kanı nakli ise bundan 7 yıl sonra yapılabilmiştir. Günümüzde; dünyada, çocuk ve erişkin birlikte yaklaşık 14000 kordon kanı nakli gerçekleştirilmiştir. Kemik iliği ile karşılaştırıldığında avantajları olan iyi bir alternatif olarak değerlendirilebilir (Tablo 4).

Tablo 4: Kök hücre kaynağı olarak kordon kanının avantajları ve dezavantajları

Akraba dışı nakillerde kemik iliği ya da kordon kanı uygulamalarının nakil sonuçlarını karşılaştıran çalışmalara bakıldığında HLA uygunsuz kord kanı nakli HLA tam uyumlu kemik iliğine göre daha geç engrafman, eşit oranda akut ve kronik graft versus host hastalığı ve benzer nüks oranlarına sahiptir (tablo 5).

Tablo 5 :Yetişkinlerde hematolojik malin hastalıklarda HLA tam uyumlu akraba dışı kemik iliği nakli ile kordon kanı nakillerini karşılaştıran çalışmalar

NİM: Nakil ilişkili mortalite, HSK: Hastalıksız sağ kalım

Dünyada yılda 30.000’in üstünde otolog nakil gerçekleşmekte olup bu nakillerin üçte ikisini multiple myeloma ve hodgkin dışı lenfoma olguları oluşturmaktadır. Allojeneik nakil sayısı ise yılda 15.000’in üzerinde olup olguların yarısından fazlasını akut lösemiler oluşturmaktadır. Hematopoetik kök hücre nakli ile sıklıkla tedavi edilen hastalıklar tablo 6’de özetlenmiştir.

 Tablo 6: Kök hücre nakil endikasyonları

Nakil sonuçları hastalığın tipi ve evresine, hastanın yaş ve performansına, kök hücre kaynağına ve HLA uyumuna göre değişir. Tablo 7’de kök hücre naklinin sık uygulandığı hastalıklarda elde edilen sonuçları görmekteyiz.

 Tablo 7:  Otolog ve allojeneik kök hücre  nakli sonuçları

Ülkemizde kök hücre nakli 1980’lerden sonra başlamış olup 1990’lı yıllarda nakil ve merkez sayılarında hızlı bir artış gözlenmiştir. 1984’den beri yapılan Türk Transplant Veri Kayıt Sistemi’ne (TTR) kayıtlı  24 merkez olup, 2007 yılı sonuna kadar bildirilmiş olan nakil sayısı 4329 olup otolog ve allojeneik sayıları hemen hemen birbirine eşittir.

Kök hücre nakli komplikasyonları

Kök hücre naklinin erken ve geç dönemde olmak üzere morbidite ve mortalitesi yüksek çok sayıda komplikasyonu söz konusudur. Bunda kullanılan hazırlık rejimi ve immünsupresif ajanlar en büyük role sahiptir. Orofarengeal ve intestinal mukozit en sık görülen erken dönem komplikasyonlardan biridir. Bunu dışında başlıca komplikasyonlar hemorajik sisit, hepatik venookluziv hastalık, kapiller kaçak sendromu, engrafman sendromu, nakile bağlı trombotik mikroanjiyopati, diffüz alveoler hemoraji ve idiopatik pnömoni sendromudur.

Graft versus host hastalığı (GVHH Gerftin vericiye karşı atağı)

En önemli nakil komplikasyonlarından biridir. GVHH gelişimi için risk faktörleri alıcı veya verici kökenli olabilir. HLA doku grubu uyumu, kadın verici erkek alıcı, alloimmünizasyon (doğum, sık kan transfüzyonu gibi) kök hücre kaynağı verici kökenli, alıcının yaşı, hazırlık rejimi GVHH koruma yöntemi ise alıcı kökenli faktörlerdir. İlk 100 gün içinde gelişen GVHH akut olarak adlandırılır ve daha çok cilt, gastrointestinal sistem ve karaciğeri hedef alır. Kronik GVHH otoimmün ve skleroderma, Sjögren sendromu, primer bilier siroz, bronşiolitis obliterans, immün sitopeni ve kronik immün yetmezlik gibi diğer immün hastalıkları andıran özelliklere sahiptir. Bulgular tek bir organ veya doku tutulumu ile sınırlı kalabildiği gibi yaygın da olabilir.

Yeni akut ve kronik GVHH sınıflaması tablo 8’de özetlenmiştir.

Tablo 8: Akut ve kronik GVHH ayırıcı özellikleri

Geç komplikasyonlar olarak 6. aydan sonra ortaya çıkan ve ömür boyu gelişen ve gelişme olasılığı olan durumlar ele alınmalıdır. Olgularda ikincil kanser gelişimi bilinen ve beklenen bir geç komplikasyondur. Bundan başka, tiroid disfonksiyonu, gelişme geriliği, gonadal yetmezlik ve infertilite, hava yolu komplikasyonları, kardiyovasküler sistem, renal sistem komplikasyonları gelişebilmektedir.

Kök hücre nakli; otolog amaçlı,  lenfoma ve myeloma olgularında standart tedavi yaklaşımları arasında yerini bulmuş olmakla birlikte kür sağlayıcı bir tedavi değildir. Düşük morbidite ve mortalite oranları ile pekiştirme tedavisi olarak kullanılmaktadır. Allojeneik amaçlı kök hücre nakli ise tüm teknolojik ve moleküler gelişmelere rağmen halen ciddi morbidite ve mortalite oranlarına sahip kür sağlayıcı bir tedavi seçeneği olarak hastalara sunulmaktadır. 

KAYNAKLAR: